Un mal de tête plus fort au réveil fait partie des signes du glioblastome, la tumeur du cerveau dont deux études parues en novembre ont décodé le trajet

Ce qui rend le glioblastome si difficile à soigner tient en une observation faite depuis près de vingt ans : une même tumeur mélange des cellules cancéreuses très différentes les unes des autres. Un traitement en détruit une partie, d’autres survivent, et la tumeur repousse. Faute de savoir si ce mélange obéissait à un ordre, les chercheurs le classaient en « sous-types », comme autant de maladies distinctes [1].

Les équipes britanniques et allemandes qui publient dans Nature ont cherché cet ordre. Leur réponse : il existe, et il est le même d’un malade à l’autre.

Glioblastome : 12 tumeurs prélevées en 57 endroits et plus d’un million de cellules lues une à une

Le travail réunit le Wellcome Sanger Institute et l’université de Cambridge, au Royaume-Uni, le Laboratoire européen de biologie moléculaire (EMBL) et le Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ), à Heidelberg [2]. Les chercheurs ont analysé les tumeurs de 12 patients opérés à Cambridge, toutes des glioblastomes dits « IDH non muté », la forme la plus courante. Chaque tumeur a été prélevée en plusieurs points, de 4 morceaux d’environ un centimètre cube à 15 pour une tumeur entière, soit 57 sites au total [1].

Pour chacun, l’équipe a lu, cellule par cellule, les gènes allumés et les zones de l’ADN accessibles, puis replacé ces cellules dans la coupe de tissu, et séquencé le génome des sous-populations. Au bout du compte, 1 025 329 noyaux ont été retenus. Près de 2 sur 3 (64 %) appartenaient à des cellules cancéreuses ; plus d’1 sur 3 (36 %) à des cellules qui ne le sont pas : neurones, cellules immunitaires, vaisseaux (calcul de la rédaction) [1]. Cet atlas, baptisé GBM-Space, est consultable librement en ligne.

Le même trajet chez chaque malade, de la bordure qui envahit au cœur privé d’oxygène

En croisant ces données, les chercheurs décrivent une progression en trois temps, retrouvée dans toutes les tumeurs [1] [2] :

• À la bordure : des cellules qui ressemblent aux cellules souches du cerveau en développement envahissent le tissu sain et servent de réservoir aux autres états.
• Dans une couche intermédiaire : à mesure que la tumeur grossit, elles imitent la réaction du cerveau à une blessure, celle qui sert normalement à cicatriser.
• Au cœur : privées d’oxygène, les cellules basculent dans un état d’hypoxie.

Des fragments de tumeur cultivés en laboratoire, dans lesquels l’équipe a greffé des cellules de patients, ont reproduit cet ordre au fil des jours [1]. Ce trajet change la lecture de la maladie. L’état « mésenchymateux », longtemps vu comme le sous-type le plus agressif, correspond en fait à cette réponse de blessure et de manque d’oxygène, c’est-à-dire à une étape tardive. Et puisque chaque région d’une tumeur se trouve à une étape différente, un sous-type établi sur une seule biopsie décrit surtout l’endroit prélevé, écrivent les auteurs [1].

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« Si nous pouvons anticiper les différents états biologiques qu’une tumeur est susceptible d’adopter, nous pouvons commencer à concevoir des traitements qui ciblent plusieurs aspects de la maladie dès le départ. »

Richard Mair, Cancer Research UK Cambridge Institute, coauteur, communiqué du Wellcome Sanger Institute (traduction de la rédaction)

La seconde étude, menée sur les mêmes tumeurs, s’attaque aux interrupteurs de ces changements. Sur 55 régulateurs de gènes candidats, 54 ont pu être activés dans des cellules de trois patients, et leur activation suffit à pousser les cellules vers un état précis. Certains états ne tiennent que grâce à des « gardiens » qui bloquent les autres destins : retirer le principal, MYT1L, déstabilise l’état qu’il protégeait [3]. Enfin, chaque étape du trajet s’accompagne de ses propres cellules immunitaires, les macrophages, qui envoient des signaux différents selon la zone. Perturber ces voisinages est l’une des pistes proposées [1].

Une cible désignée, pas encore un traitement pour les malades

Aucun médicament n’a été testé dans ces travaux. L’intérêt pratique est de désigner une cible : les cellules du début du trajet, situées au bord, que la chirurgie peut difficilement retirer et qui sont souvent à l’origine des récidives [2]. Les auteurs listent eux-mêmes les limites : le trajet est suivi sur des populations de cellules, pas cellule par cellule, et rien ne dit encore si une cellule peut revenir en arrière [1]. L’atlas porte sur 12 tumeurs d’un seul hôpital, opérées avant tout traitement, sans les récidives.

En attendant, le traitement standard ne change pas : une chirurgie aussi complète que possible, puis une radiothérapie associée à une chimiothérapie, le témozolomide. Il offre au mieux une survie médiane de 14 mois [4]. Les registres français montrent pourquoi une carte de la résistance compte : les progrès ont surtout allongé la première année.

À 70 ans, la part de malades encore en vie un an après le diagnostic est passée de 17 % en 1990 à 46 % en 2015, soit 29 points de plus ; à cinq ans, elle n’a gagné que 4 points. Tous âges confondus, la survie nette à cinq ans reste de 7 % [4]. Le document de Santé publique France et de l’Institut national du cancer (INCa) le résume ainsi : les traitements actuels retardent le décès sans obtenir la guérison [4].

Près de 10 diagnostics par jour en France, le plus souvent autour de 65 ans

Le chiffre de « 3 500 cas par an » arrondit la dernière estimation officielle : 3 481 nouveaux glioblastomes en 2018, dont 2 003 chez l’homme, soit près de 10 diagnostics par jour (calcul de la rédaction). L’âge médian au diagnostic est de 65 ans [4]. Il n’existe pas de dépistage : la tumeur se découvre par les troubles qu’elle provoque, en comprimant le cerveau ou en faisant monter la pression à l’intérieur du crâne [5].

Maux de tête au réveil, crise d’épilepsie, trouble de la parole : les signes qui doivent faire consulter vite

La Fondation ARC liste les signes qui doivent faire consulter un médecin sans tarder [5] :

• Maux de tête : sérieux et persistants, surtout le matin, en « tête dans un étau », aggravés en position allongée.
• Nausées ou vomissements : sévères.
• Crises convulsives : inexpliquées, ou mouvements convulsifs d’un bras ou d’une jambe.
• Perte de sensibilité : dans un membre.
• Troubles cognitifs ou de langage : mots qui ne viennent plus, confusion.
• Troubles visuels : baisse soudaine de la vue, partie du champ visuel qui disparaît.
• Marche ou équilibre : problèmes de coordination.

La crise d’épilepsie est souvent le point de départ du diagnostic, parfois dès les premiers stades. Un changement de comportement ou d’humeur apparu brutalement peut aussi alerter, surtout quand la tumeur siège à l’avant du cerveau [5]. Le mal de tête, lui, ne doit pas affoler : dans la très grande majorité des cas, il est bénin, et c’est sa gravité, sa fréquence et son caractère matinal qui comptent [5].

Devant des signes qui s’installent, le médecin commence par un examen neurologique : langage, force des membres, sensibilité, équilibre. L’IRM du cerveau avec injection de produit de contraste est l’examen de référence, le scanner servant d’alternative [5].

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Seule la biopsie, ou l’analyse de la tumeur retirée, confirme le diagnostic [5]. C’est précisément ce que l’atlas de Cambridge invite à relire : un fragment unique montre une seule région, donc une seule étape du trajet des cellules [1].