Une seule pulvérisation d’un psychédélique a réduit de moitié les symptômes d’un malade de dépression résistante sur trois, loin des 12 séances du Spravato

Certaines reprises parlent d’un spray nasal qui « change tout en 24 h ». L’essai mesure quelque chose de plus précis. La première évaluation a eu lieu le lendemain de la pulvérisation : sur l’échelle de dépression utilisée, notée de 0 à 60, le score avait baissé d’environ 9 points dans les deux groupes traités, contre 3,8 points dans le groupe témoin [3]. Le changement est donc rapide et mesurable, mais il reste partiel. Et pour un malade qui cherche une solution aujourd’hui, la question est moins « en combien d’heures ? » que « à quel traitement puis-je réellement accéder ? ».

La mébufoténine, un spray testé chez des adultes déjà en échec de plusieurs antidépresseurs

La molécule testée, la mébufoténine, est la version de synthèse du 5-MeO-DMT, un psychédélique présent à l’état naturel dans le venin d’un crapaud et dans certaines plantes [3]. Elle agit sur deux récepteurs de la sérotonine, 5-HT1A et 5-HT2A, et son effet psychédélique est bref [1]. C’est tout son intérêt aux yeux des chercheurs : la psilocybine ou le LSD imposent de 4 à 12 heures de surveillance en clinique, un frein à leur usage à grande échelle [1], [3].

L’essai, de phase 2b, a été mené de septembre 2023 à avril 2025 dans 38 centres en Australie, en Europe et aux États-Unis [1]. Aucun ne se trouvait en France : les pays européens participants étaient l’Allemagne, l’Espagne, la Pologne et le Royaume-Uni [3]. Les 193 participants, âgés de 18 à 75 ans, 41 ans en moyenne et à 59 % des femmes, avaient une dépression modérée à sévère qui n’avait pas répondu à 2 à 5 antidépresseurs au cours de l’épisode en cours [1]. Cet épisode durait en moyenne depuis 2,6 ans [3].

Après l’arrêt de leurs antidépresseurs lorsque c’était nécessaire, les participants ont reçu au hasard une seule pulvérisation de 8 mg, de 12 mg ou de 0,3 mg, avec un soutien psychologique [1]. La dose de 0,3 mg sert de témoin : elle est trop faible pour produire un effet ressenti, ce qui doit empêcher les participants de deviner leur groupe [1]. L’essai est financé par le laboratoire qui développe le produit, AtaiBeckley, dont plusieurs auteurs sont salariés [1].

Un mois après la pulvérisation, un patient sur trois a vu ses symptômes réduits de moitié

Le critère principal était l’évolution du score de dépression MADRS au 29^e jour. Ce questionnaire, rempli lors d’un entretien, mesure entre autres la tristesse, le sommeil, l’appétit et la concentration. Avec 12 mg, le score a baissé de 11,1 points en moyenne, contre 5,5 points avec la dose témoin, soit une différence de 5,3 points [1]. La dose de 8 mg a fait aussi bien, avec une baisse de 12,5 points, et l’écart avec le groupe témoin restait net à chaque mesure, du 2^e au 57^e jour [1].

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Traduits en nombre de patients, les résultats au 29^e jour se lisent ainsi [1] :

• la réponse, c’est-à-dire un score de dépression réduit au moins de moitié, concerne 35 % des patients à 8 mg, 34 % à 12 mg et 12 % avec la dose témoin ;
• la rémission, un score tombé à 10 ou moins, concerne 26 %, 18 % et 8 % des patients.

À 12 mg, la pulvérisation fait donc passer 22 patients de plus sur 100 le cap de la réponse et 10 de plus celui de la rémission, selon notre calcul. Dans le même temps, deux patients sur trois n’atteignent pas ce seuil un mois après la dose. Pour une dépression qui a déjà résisté à plusieurs traitements, ce gain reste notable, mais il ne correspond pas à un traitement qui « change tout » pour tous.

Deux limites pèsent sur ces chiffres. D’abord, la plupart des participants et des soignants présents ont deviné qui avait reçu la vraie dose, un problème connu des essais de psychédéliques ; les évaluateurs à distance, qui notaient le score principal, en savaient moins [3]. Ensuite, les taux de réponse et de rémission sont décrits sans test statistique : seul l’écart de score est démontré au sens strict [3]. Le suivi s’arrête enfin au 57^e jour, ce qui laisse ouverte la durée de l’effet au-delà de deux mois.

Prêts à sortir en deux heures, mais quatre heures minimum sur place

Le second argument mis en avant est la brièveté de la séance. Dès 90 minutes après la pulvérisation, l’équipe vérifiait toutes les 30 minutes si le patient pouvait quitter le centre [3]. 85 % des patients à 8 mg et 78 % à 12 mg remplissaient les critères de sortie en moins de deux heures [1]. Ce chiffre décrit une évaluation, pas une sortie réelle : le protocole imposait de rester au moins quatre heures sur place, accompagné par un soutien psychologique [2], [3].

Les effets indésirables ont touché 76 % des patients à 8 mg, 85 % à 12 mg et 73 % du groupe témoin, presque tous légers ou modérés [1]. Les nausées font la différence : un tiers des patients traités ou plus en ont eu, contre 3 % dans le groupe témoin [3]. Un patient à 12 mg a fait deux attaques de panique sévères liées au produit. Aucun comportement suicidaire n’a été observé ; des idées suicidaires sans intention ont été signalées dans les trois groupes, y compris avec la dose témoin [3]. Pour la suite, le laboratoire a retenu la dose de 8 mg, aussi efficace et mieux tolérée [3].

Le Spravato, seul spray contre la dépression résistante autorisé en France

Un spray nasal contre la dépression résistante existe déjà en France, mais il contient une autre molécule : l’eskétamine, proche de la kétamine, commercialisée sous le nom de Spravato. Il est autorisé en Europe depuis le 18 décembre 2019, chez l’adulte dont l’épisode modéré à sévère n’a pas répondu à au moins deux antidépresseurs, toujours en association avec un antidépresseur pris par la bouche [6]. En France, il est réservé à l’usage hospitalier, classé comme stupéfiant et prescrit par un psychiatre [8].

Son remboursement est plus étroit que son autorisation. La Haute Autorité de santé (HAS) ne l’a accepté, dans son avis de juin 2020, que si toutes ces conditions sont réunies [7] :

• un patient adulte de moins de 65 ans ;
• un épisode dépressif actuel sévère ;
• l’échec d’au moins deux antidépresseurs de deux classes différentes au cours de cet épisode ;
• une électroconvulsivothérapie contre-indiquée, restée sans effet, inaccessible ou refusée par le patient.

La HAS a jugé que le Spravato n’apportait « pas de progrès dans la stratégie thérapeutique » et l’a placé comme une alternative dans ces seules situations [7].

Le traitement se déroule à l’hôpital. Le patient se pulvérise lui-même le produit sous le contrôle d’un soignant, après une prise de tension, réévaluée environ 40 minutes plus tard [6]. Il reste surveillé jusqu’à ce qu’il soit jugé stable, car l’eskétamine peut provoquer somnolence, sensation de détachement et hausse de la tension. Il ne doit ni conduire ni utiliser de machine avant le lendemain, après une nuit de repos [6]. Chez l’adulte de moins de 65 ans, le rythme prévu est de deux séances par semaine pendant quatre semaines, puis d’une par semaine pendant quatre semaines, avant un entretien toutes les une à deux semaines [6]. Cela représente 12 séances à l’hôpital sur les huit premières semaines, selon notre calcul.

Les deux produits n’ont jamais été comparés dans un même essai, et leurs chiffres ne s’additionnent pas d’une étude à l’autre. Le seul des trois essais du Spravato sur quatre semaines à avoir montré un bénéfice comparait le spray, ajouté à un nouvel antidépresseur, à ce même antidépresseur associé à un faux spray, avec une différence de 3,5 points sur la même échelle [6], [8]. L’essai de la mébufoténine comparait une dose active à une dose quasi inactive, sans antidépresseur associé. Ces comparateurs différents empêchent de désigner un vainqueur.

Pourquoi « une seule dose » ne sera sans doute pas le traitement final

AtaiBeckley a lancé la phase 3 au deuxième trimestre 2026 [5]. Elle repose sur deux essais. Le premier, d’environ 350 patients, compare une dose unique de 8 mg, une dose de 4 mg et un placebo. Le second teste deux pulvérisations de 8 mg, à J1 et à J15 [4], [5]. Dans les deux cas, une extension d’un an doit permettre de refaire une pulvérisation toutes les 8 ou 12 semaines pour maintenir la rémission [5]. Le laboratoire attend les premiers résultats début 2029 [4]. Ce n’est qu’ensuite qu’une demande d’autorisation pourra être déposée.

Même si ces essais confirment les résultats, le traitement ressemblera donc probablement à des pulvérisations répétées en centre plutôt qu’à une dose unique. Il gardera l’avantage de séances plus courtes et plus espacées que celles du Spravato, si les chiffres de la phase 2b se confirment.

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D’ici là, la prise en charge d’une dépression qui résiste passe par les options décrites par la HAS. Elle demande d’abord qu’un spécialiste confirme la résistance, afin d’écarter une « pseudo-résistance ». Elle cite l’augmentation de la dose ou le changement d’antidépresseur, l’ajout de lithium, d’hormone thyroïdienne T3, d’aripiprazole ou de quétiapine, l’association de deux antidépresseurs ou une psychothérapie. Dans les formes sévères, elle cite l’électroconvulsivothérapie et la stimulation magnétique transcrânienne [7]. Le Spravato n’y figure qu’en alternative, dans les conditions fixées pour son remboursement.